اثربخشی tDCS در بیماران صرعی

اثربخشی tDCS در بیماران صرعی

از نظر آسیب شناسی فیزیولوژیک در انواع مختلف صرع، عامل ایجاد حمله، تمایل به ایجاد تشنج با افزایش تحریک پذیری قشر است، که موجب تغییرهای ناقطبی سازی شدید و بالا رفتن احتمال بسامد زیاد و فعالیت همزمانی شدید شبکه­های کوچکی از سلولهای عصبی و گسترش غیر نرمال این فعالیتهای آسیب زا در مسیرهایی ارتباطی قشر-قشر و قشر – زیر قشری می­شود. سازوکار تولید و گسترش تشنج ها در سطوح سلولی و ملکولی در قسمتهای پیشین این فصل مورد بررسی قرار گرفت. اثربخشی تحریک DC برای کاهش فعالیتهای صرع شکل[1] و تشنجهای صرعی در آزمایشهای حیوانی به اثبات رسیده است ( نیچه و پائلوس[2]، 2009).  در آزمایش بر مدلهای حیوانی گزارش شده در دهه 60 میلادی افزایش تحریک پذیری با تحریک مثبت  با زمان 5-10 دقیقه، ماندگاری اثر تا 5 ساعت در موشهای صحرایی آلبینو[3] نشان از قدمت تحقیقات در این زمینه دارد ( بیندمن[4] و همکاران، 1964). در آزمایش بر برشهای هیپوکامپ موش صحرایی[5]، تحریک ضعیف DC فعالیت صرع شکل را در مدل Ca+ وابسته به قطبیت تحریک در طول تحریک DC از بین می­برد. در آزمایشهای روی موش صحرایی مرده تاثیرات مشابه­ی مانند: تحریک کاندی روی قشر حسی حرکتی که آستانه ایجاد تشنج را افزایش می دهد. در صورتیکه افزایش تحریک پذیری آندی با tDCS بدون تاثیر بوده است. این افزایش آستانه تشنج وابستگی به شدت جریان و تا حدود 90 دقیقه بعد از تحریک ماندگاری دارد. و شدت تاثیر در حد داروهای ضد صرعی برآورد شده است.

یکی از اولین مطالعات مقدماتی تاثیر tDCS در کاهش فعالیت صرع شکل و بسامد تشنجها در انسان که بر روی بیماران با صرع مقاوم به دارو با صرع کانونی ناشی از ناهنجاری رشدی قشر[6]  توسط فرگینی[7] و همکاران در سال 2006 انجام شد، مطالعه دوسوکور با گروه تحریک نما و چینش تصادفی، تحریک کاتدی یک بار برای 20 دقیقه با شدت جریان 1 میلی آمپر رو کانون منطقه صرع زا صورت گرفت. بعد از تحریک tDCS  بسامد تخلیه های الکتریکی صرع شکل بصورت قابل ملاحظه ای کاهش یافت. علاوه براین، یک ماه بعد از تحریک، تعداد تشنجهای صرعی کاهش داشته که در مقایسه با گروه کنترل که تفاوتی نشان ندادند قابل ملاحظه می باشد( نیچه و پائلوس، 2009).

اخیراً تحریک غیر تهاجمی مغز از روی جمجمه( tDCS) که می تواند تحریک پذیری مغز را تغیر دهد، بعنوان یک روش درمانی جدید برای کنترل صرع معرفی شده است. کنترل تشنجهای صرعی با تحریک کاتدی tDCS سازوکاریست که برای بیماران با صرع مقاوم به دارو پیشنهاد شده است. در یک مطالعه که در آن یک بیمار دختر 11 ساله که بصورت کانونی در قشر مغز دارای نواحی با شکل غیر نرمال در نیمکره مغزش بود و تشنجهای کنترل نشده ماهانه حداقل 8 بار داشته است. الکترود کاتد tDCS بر روی نقطه میانی P4 و T4 در سیستم 10-20 بر روی ناحیه غیر نرمال ثبت شده در EEG بیمار، از روی سر قرار داده شد و جریان 2 میلی آمپر به مدت 20 دقیقه در روز، در دو تا پنج روز در دوهفته صورت گرفت. در دوماه بعد از تحریک تعداد تشنجها به 6 رسیده و مدت زمان هر تشنج نیز کاهش یافت. بعد از دو ماه بار دیگر همین دستور کار استفاده شد و مشاهده شد که در دوماه بعد از مرحله دوم درمان تنها یک تشنج رخ داده است. که در مقایسه با 8 تشنج مرحله قبل از تحریک بسیار قابل توجه می باشد (سون-ون یوک[8] و همکاران، 2011).

 

اثر بخشی tDCS در بهبود عملکردهای شناختی

اختلالات شناختی یکی از رایجترین پیامدهای بیماریهای عصب-شناختی است، بویژه در بیماریهایی که موجب از دست دادن و تخریب و اختلال در عملکرد سلولهای عصبی می­شوند (مانند آنچه در ابتدای فصل در مورد صرع گفته شد). شواهدی از تاثیر بعضی از آموزشهای شناختی[9] در بازتوانی[10] شناختی در این بیماران بدست آمده است.  پژوهشهای بسیاری بر این حقیقت تاکید دارند که مداخله در فعالیت قشر مغز، بوسیله تحریک قشر، می­تواند اثرات مثبتی بر عملکرد کوتاه مدت شناختی و ارتقاء ظرفیت بازتوانی این بیماران داشته باشد. با در نظر گرفتن این موضوع، شواهد اولیه حاکیست که تحریک قشر نقش مهمی در درمان  زبان-پریشی، نادیده انگاری یک طرفه[11]  و دیگر اختلالات شناختی دارد. سازوکارهایی هستند که انتظار می­رود تاثیر TMS و tDCS بر روی عملکردهای شناختی  را توجیه کنند. همه آنها منعکس کننده تاثیر بالقوه این روشها در ارتقاء توانایی فرد در بازآموزی یا کسب توانایی یادگیری برای انجام تکالیف رفتاریست. این سازوکارهای مطبوع هنوز بصورت کامل شناخته نشده­اند اما اکثرشان در ارتباط با فعالسازی مسیرهای مختلف در مغز یا بازداری پاسخهای ناسازگارانه در تولید یک رفتار هستند. اصلاح فعالیت مغز ممکن است کمکی برای بازآموزی، بوسیله تسهیل عملکرد منطقه­ای یا سرکوبی فعالیت اختلال ساز در نواحی دیگر مغز نیز بشود. با وجود وعده­های این یافته های اولیه، تا به امروز کاربرد نظام مندی از این روشها در تحقیقات بازتوانی-عصبی گزارش نشده است. با در نظر گرفتن مزیتهای بالقوه اینگونه مداخلات، مطالعات آتی باید استفاده از جمعیت بزرگی از بیماران، دوره­های درمانی طولانی مدت، یا ترکیب چندین راهبرد بازتوانی را مد نظر قرار دهند. تحریک الکتریکی مغز از روی جمجمه یک فرصت جذاب در زمینه بازتوانی شناختی است که آشکارا پژوهشهای زیادی را در آینده می­طلبد (مینواسی[12] و همکاران، 2008).

شایان ذکر است که tDCS میتواند پردازشهای شناختی را بدون عوارض جانبی مشهودی دستخوش تغیر کند. جریان مستقیم ضعیف قادر است یادگیری حرکتی را در نمونه­های انسانی افزایش دهد. تحریک قشر پیش پیشانی نیز بدون خطر بوده و می­تواند موجب روانی تولید کلام در نمونه­های انسانی گردد. تحریک آندی tDCS در قشر پیش پیشانی می­تواند یادگیری احتمالات را تسهیل کند و موجب افزایش حافظه کاری شود. تحریک کاتدی روی شکنج سوپرامارژینال[13] چپ می­تواند تاثیر قابل ملاحظه­ای بر عملکرد حافظه کوتاه تصویری داشته باشد (پوریسز[14] و همکاران، 2007)

یک سری از مطالعات نشان داده­اند که تحریک آندی DLPFC چپ به وسیله tDCS  میتواند حافظه کاری در بیماران افسرده و پارکینسونی را به خوبی افراد معمولی افزایش دهد. نشانگان شناختی در این بیماران به آسانی توسط دارو بهبود پذیر نیستند در این راستا استفاده از این روش می­تواند به همراه برنامه های دارویی و دیگر برنامه ها اثر بخش باشد (هوی و فیتزجرالد[15]، 2010).

گرچه مطالعاتی مانند آنچه السنر[16] و همکاران در سال2013 ، که در آن پنج آزمایش درمانی را که در مجموع بر 54 شرکت کننده با مشکل زبان پریشی انجام دادند و هیچ شواهدی از اثر بخشی آندی یا کاتدی تحریک با tDCS بر بهبود عملکرد زبانی این افراد درمقایسه با گروه کنترل مشاهده نکردند. اما همچنین اشاره کرده­اند که عوارض جانبی نیز مشاهده نشده است.

 

تاثیر tDCS  بر توجه  و مولفه­های آن

توجه را می­توان به چند جزء تقسیم کرد که آنها را می­توان به صورت رفتاری یا حتی با تصویربرداری مغز نیز مورد سنجش قرار داد. شبکه­های توجهی مشخصی یافت شده­اند که از هشیاری، جهت مندی[17]، کنترل اجرایی[18] توجه حمایت می­کنند و بیشتر ادراک را هدایت و تعدیل می­کنند که صرفاً فقط در حیطه حسی هم نیستند، و عملکرد این سیستم در رابطه با کارآمدی/ناکارآمدی دیگر فرایندهای شناختی، مانند یادگیری و حافظه می­باشد. باید افزود که شبکه پیشانی-آهیانه­ای توجه که هشیاری را راهبری میکند در ارتباط با کنترل درونی/ریتمی توجه (گوش به زنگی[19]) و خارجی/مرحله­ای توجه ( توجه هشیارانه[20]) می باشد.

تاثیر tDCS بر گوش­ به­زنگی اخیراً بررسی شده است. شرکت کنندگان در این پژوهش در برابر یک تکلیف شناسایی محرک هدف کنترل ترافیک هوایی شبیه سازی شده قرار داده شدند. نشان داده شد که در طول زمان گوش به زنگی بصورت قابل ملاحظه­ای در انجام این تکلیف در گروه تحریک نما کاهش می­یابد و شناسایی محرک هدف کم شده، سرعت واکنش کاهش یافته و حجم جریان خون مخچه که عامل موثری در گوش به­زنگی است کاهش نشان می­دهد. تحریک فعال tDCS موجب بهبود نسبت شناسایی محرک هدف، کاهش افت حجم جریان خون در طول مدت زمان انجام تکلیف و افزایش سوخت و ساز مخچه می­شود. این نتایج در رابطه با استفاده از tDCS برای بهبود عملکرد در تکالیفی که نیاز به توجه پایدار[21] در یک دوره زمانی طولانی می باشد، دلگرم کننده هستند.

تاثیر tDCS بر شبکه توجه دیداری فضایی/جهت مند مورد بررسی قرار گرفته است. استون و تچه[22] (2009) دریافتند که هر دو نوع تحریک آندی و کاتدی tDCS بر قشر آهیانه­ای فوقانی موجب کاهش توانایی جابجایی توجه متمرکز از محرکی که تحت زوایه محدود دیداری توجه را به خود جلب می­کند به محرکی که در یک زوایه وسیعتر ارائه می­گردد، می­شود (جابجایی توجه از موضعی به کلی). قابل توجه است که مدت اثر تحریک آندی تنها بیست دقیقه و در تحریک کاتدی این اثر تنها در زمان تحریک قابل مشاهده است.

اثر تحریک آهیانه ای با tDCS بر توجه/ادراک دیداری فضایی بوسیله اسپرینگ[23] و همکاران (2009) برای دو گروه افراد سالم و افراد با اختلال نادیده­انگاری یک طرفه دیداری فضایی مورد آزمایش قرار گرفت. در آزمایش اول این پژوهش تحریک آندی tDCS موجب افزایش، و تحریک کاتدی موجب کاهش شناسایی محرک ارائه شده در سوی مخالف محدوده دیداری در افراد سالم شد. اما در افراد با اختلال نادیده انگاری تاثیر مثبتی در مقایسه با افراد سالم، مشاهده نشد.

در سال 2009، کانگ[24] و همکاران نخستین مطالعه را در رابطه با تاثیر tDCS بر توجه اجرایی انجام دادند. در این مطالعه که بر روی بیماران پس از سکته با کاهش شناختی ناشی از تخریب نواحی مختلف مغز که تحریک آندی tDCS بر ناحیه DLPFC چپ در حین انجام تکلیف استاندارد go/no-go دریافت کردند،صورت گرفت. و دریافتند که این مداخله موجب افزایش پاسخ درست در بیماران شده است،اما در افراد سالم گروه کنترل این اثر قابل مشاهده نیست، که حاکی از آنست که تحریک در نرمال سازی نواحی با پردازش توجهی مختل موثر بوده است. اخیراً گلدوین[25] و همکاران (2012) همین دستور کار را در سنجش توجه انتخابی[26] در افراد سالم بکار بردند.   در این پژوهش محققین از تکلیف سنجش توجه انتخابی استرنبرگ برای سنجش مولفه توجه و حافظه کاری استفاده کردند. تحریک آندی tDCS در این مطالعه سرعت زمان واکنش را بهبود بخشید تنها زمانی که انتخاب نادرست، محرک مزاحم بود که حاکی از تاثیر تحریک آندی بر حافظه کاریست که به وسیله توجه انتخابی راهبری می­شود دارد (کافمن[27] و همکاران، 2014).

 

 

 

تاثیرtDCS  بر حافظه کاری

براساس یک طبقه بندی علمی معتبر، سه عملگر مدیریت اجرایی پایه از عوامل حافظه کاری بعنوان پشتیبان و نگهدارنده­ و به هنگام کننده­ی اطلاعات مرتبط (به هنگام­آوری[28])، بازداری تکانه­های نیرومند (بازداری)[29]و تغیر و تبدیل حالات ذهنی( جابجاکردن )[30] وجود دارد ( میاکه[31] و همکاران، 2000).  حافظه کاری سیستمی از منابع (ذخایر) یا قالبهای حیطه- ویژه[32] برای بازنمایی موقت اطلاعات تحت نظارت حیطه–عمومی[33] یا مکانیسم مدیریت توجه است (رندال[34]، 2010). که معمولا در روانشناسی شناختی بعنوان سیستمی مختص به پردازش و ذخیره سازی توامان اطلاعات تعریف می شود. اگرچه بسیاری از مدلهای حافظه کاری در چند دهه ی اخیر خصوصیتی ویژه و دینامیک بین پردازشگر و محل ذخیره برای آن در نظر می گیرند (بارولت[35]، 2011). حافظه کاری توانایی شناختی است که ما را قادر به نگهداری و دستکاری اطلاعات مرتبط برای آینده نزدیک می سازد (کاوان[36]، 2001). از طرفی WM سیستم ظرفیت محدودی است که بعنوان فضای کاری ذهن انجام وظیفه می کند.  بنابراین اندازه ی حافظه کاری میزان تعیین کننده ای از توانایی های شخص برای انجام گستره­ای متغیر از تکالیف شناختی است (کانه[37] و همکاران، 2004).

در یکی از اولین پژوهشهای مربوط به تاثیر tDCS بر حافظه کاری که توسط پیشگامان این حوزه یعنی فرگینی[38] و همکاران در سال 2005 انجام شد. یافته ها نشان داد که تحریک آندی DLPFC چپ میتواند افزایش عملکرد حافظه کاری را در تکلیف N3-back موجب شود. در صورتیکه تحریک آندی M1 یا تحریک کاتدی ناحیه DLPFC تامین کننده این نتیجه نیست.

با توجه به لزوم مداخله جهت بهبود عملکرد حافظه کاری در برخی بیماریهای عصب-شناختی مانند پارکینسون، در یک مطالعه نشان داده شد که تحریک آندی tDCS در ناحیه DLPFC چپ موجب بهبود عملکرد این بیماران در آزمون 3N-back می­شود و نیز تحریک قشر اولیه حرکتی بصورت آندی و نتایج گروه تحریک نما تغییر محسوسی را نشان نمی­دهد (باجیو[39] و همکاران، 2006) در مورد بهبود عملکرد حافظه کاری در افرادی که سکته[40] مغزی را تجربه کردند نیز نتایج مشابه موارد بالا بدست آمده است (جانگ[41]، 2009).

در یک مطالعه نشان داده شد که tDCS عملکرد حافظه کاری را با تغیر در فعالیت  فرکانسهای مغزی مرتبط در EEG با قطبیتهای ویژه تعدیل می­کند. مشاهده شد که افزایش عملکرد حافظه کاری و تقویت توان فرکانس تتا و آلفا بعد از تحریک آندی و در مقابل آن تحریک کاتدی که موجب کاهش توان باند فرکانسی تتا و آلفا می­شود و بنظر می­رسد در عملکرد حافظه کاری اختلال ایجاد می­کند رابطه داشته باشد (زائهله[42] و همکاران، 2011).

بری­هیل و جونز[43]، 2012 نشان دادند که tDCS بصورت مساوی بر حافظه کاری دیداری و کلامی اثر مثبت تقویتی دارد، اما تنها در بزرگسالان با تحصیلات بالا. در گروه با تحصیلات پائین تفاوت معنا داری در اثرگذاری تحریک بر حافظه کاری کلامی و دیداری با گروه کنترل مشاهده نشد. آنها این پدیده را شاهدی برای تفاوت مدارهای ارتباطی قشر پیشانی بعنوان راهبرد کارکردی زمانی که تکلیف حافظه کاری در این بزرگسان صورت می گیرد در نظر گرفته­اند.

اخیراً در یک پژوهش نشان داده شده که ضمن تمرین تکلیف کلامی برای حافظه کاری وقتی تحریک آندی tDCS انجام شد علاوه بر افزایش گستره کلامی حافظه کاری، انتقال[44] این ارتقا عملکرد به دیگر خصیصه های حافظه کاری نیز صورت گرفت که در مقایسه با گروه کنترل قابل توجه بود. این نتایج از این ایده حمایت می­کند که ممکن است tDCS اثر یک آموزش پشتوانه­ای[45] و جابه­جا کننده اثر مثبت حاصله از تمرین را در افرادی با اختلال در توانمندی حافظه کاری تقویت می­کند (ریچموند[46] و همکاران، 2014).

 

کنشهای اجرایی و tDCS  

کروتی و اشلوگ[47] (2009) در مطالعه ای که تاثیر tDCS را بر تفکر مشارکتی کلامی پیچیده[48] که نیازمند طرفیت بالایی از کنشهای اجرایی قدرتمند در حل مسائله کلامی است مورد بررسی قرار دادند. در این مطالعه تحریک آندی DLPFC چپ با شدت جریان 1 میلی آمپر صورت گرفت و نشان داده شد که عملکرد آزمودنیها در انجام آزمون حل مساله کلامی پیچیده که ارتباط مستقیم با توانمندی کنشهای اجرایی دارد، پس از تحریک بصورت قابل ملاحظه ای افزایش داشته است. تحریک آندی ناحیه مشابه در نیمکره راست این تاثیر را نشان نداد و همچنین نسبت به گروه تحریک نما نیز این افزایش معنی دار برآورد شد.

داکری[49] و همکاران (2009) تاثیر تحریک آندی، کاتدی و تحریک نما با tDCS را بر کنش برنامه ریزی[50] که یکی از کنشهای اجرایی می باشد با آزمون برج لندن مورد بررسی قرار دادند. یافته­های آنها نشان داد که هر دو تحریک کاتدی و آندی tDCS در ناحیه DLPFC چپ موجب بهبود عملکرد در انجام آزمون برج لندن می­شود. نکته بسیار مهم اینجاست که یافته های آنها استفاده مرحله­ای ویژه از تحریک را برجسته ساخت. کاهش تحریک پذیری با tDCS  کاتدی اثرات مفید اولیه را ایجاد میکند که با کاهش فعالیت عصبی مزاحم در ارتباط است و سپس بهبود در ارتباطات عصبی ویژه با افزایش تحریک پذیری حاصل از تحریک آندی در مرحله بعدی مداخله و افزایش تاثیر ارتباطات فعال در شبکه عصبی تحت تاثیر جریان بوجود می­آید. این نتایج بدست آمده تا 6 و 12 ماه پیگیری بعدی نیز پایا بودند. این نتایج نشان داد که ترکیب ویژه ای از تحریک می تواند در بهبود عملکرد کنشهای اجرایی مربوط به قشر پیش پیشانی و اختلالات آن موثر باشد.

نقش کلیدی عملکرد دوپامین پیش پیشانی برای کنشهای اجرایی حاکیست که تفاوت چند ریختیهای[51] Val158Met[52] و ژنهای متیل ترانسفراز- او- کتکول (COMT)[53] برای پژوهش در زمینه تحریک با tDCS جذاب خواهد بود. در یک مطالعه پژوهشگران با فرض اینکه توزیع یکنواخت[54] ژنهای ناهمسان مجاور[55] COMT Met مرتبط با سطح بالای دوپامین پیش­ پیشانی، و موثر بر تاثیر tDCS در کنشهای اجرایی سطح بالا خواهد بود، نتایج بدست آمده نشان داد که در ژنهای ناهمسان مجاور/ COMT Met حامل تحریک آندی tDCS بر DLPFC  با بدتر شدن توانایی جابجایی مجموعه[56] مرتبط بودند که با بالاترین سطح چالش PGNG[57] مورد ارزیابی قرار گرفت. بدون توجه به وضعیت نقل و انتقال[58] چندریختیهای COMT Val158Met تاثیر آندی tDCS بر عملکردهای اجرایی قابل تعیین نخواهد بود. در راستای مدل غیر خطی تاثیر L-dopa بر فعالیت دوپامینی[59]  سطح بالا پلاستیسیته قشر پیش­ پیشانی راهبری شده با COMT Val158Met پیش بینی کننده تاثیر آندی tDCS بر انعطاف پذیری شناختی است. بنابراین پیشنهاد می شود که ویژگیهای ژنتیکی فردی ممکن است در تعدیل اثرات رفتاری تاثیر tDCS نقش داشته باشند. که از دیدگاه درمان و مداخله مبتنی ویژگیهایشخصی در حیطه تحریک الکتریکی مغز حمایت می کند (پلوینیا[1] و همکاران، 2012).

[1]. Christian Plewnia

[1]. Epileptiform

[2]. Michael A. Nitsche and Walter Paulus.

[3]. albino

[4]. Bindman

[5]. rat

[6]. Malformation of cortical development

[7]. Felipe Fregni

[8]. Soon-Won Yook

[9]. Cognitive training

[10]. rehabilitation

[11]. Unilateral neglect

[12]. Carlo Miniussi

[13]. Supramarginal gyrus

[14]. Csaba Poreisz

[15]. Hoy, K. E. & Fitzgerald, P. B

[16]. Elsner B

[17]. orienting

[18]. Executive control

[19]. vigilance

[20]. Alerting attention

[21]. Sustain attention

[22]. Stone and Tesche

[23]. Sparing

[24]. Kang

[25]. Gladwin

[26]. Selective attention

[27]. Brian A. Coffman

[28]. Updating

[29]. inhibition

[30]. shifting

[31]. Miyake, A

[32]. domain-specific stores or formats

[33]. domain-general

[34]. Randall W

[35]. Pierre Barrouillet

[36]. Cowan, N

[37]. Kane, M

[38]. Felipe Fregni

[39]. Paulo S. Boggio

[40]. stork

[41]. Jung Mi Jo

[42]. Tino Zaehle

[43]. M.E. Berryhill, K.T. Jones

[44]. transfer

[45]. bolster

[46]. Lauren L. Richmond

[47]. Carlo Cerruti, Gottfried Schlaug

[48]. Complex Verbal Associative Thought

[49]. Colleen A. Dockery

[50]. planning

[51]. polymorphism

[52] در اصطلاحلات ژنتیک، Val158Met یک تغیرپذیری ژنتیک است. یک چند ریختی نئوکلوتید منفرد در ژن COMT که کتکول- او- متیل ترنسفراز را کدگذاری می­کند. بسیاری از مطالعات ژنتیکی شخصیت در رابطه با ارتباط چند ریختیها با خصایص شخصیتی هستند.

چند ریختی نئوکلوتید منفرد: توالی از متغیرهای DNA است که معمولاً در جمعیت رخ می دهد بگونه­ای که نوکلوئید منفرد( A,T,C,G) در ژنوم ایجاد اختلاف میکند در گونه­های زیستی یا جفتهای کروموزمی.

[53]. catechol-O-methyltransferase  gene (COMT)

COMT یکی از بسیار آنزیمی است که در تغییرات کتکول آمینها مانند دوپامین، اپی نفرین و نوراپی نفرین نقش دارد.

[54]. homozygosity

[55]. allele

[56]. set-shifting ability

[57]. Parametric Go/No-Go Test (PGNG)

[58]. carrier status

[59]. dopaminergic